Первым европейцем, обнаружившим устье Амазонки в 1500 г., был испанский мореплаватель Висенте Яньес Пинсон, первооткрыватель земель, ныне входящих в Бразилию. Он назвал реку Рио-Санта-Мария-дель-Мар-Дульче, что впоследствии сократилось до Мар-Дульче, буквально означающее «сладкое море», и это неудивительно: 20% всей пресной воды, поступающей в Мировой океан, дает Амазонка, что, однако, Пинсону в те времена было неведомо.

Настоящим первооткрывателем Амазонки стал Франсиско де Орельяна, офицер из отряда конкистадоров Гонсало Писарро, который со второй попытки, предпринятой в декабре 1541 г с целью завоевания новых земель во имя короля Испании, прошел 600 км на корабле вниз по реке Напо до места ее впадения в крупную реку в районе современного Икитоса, а потом проследовал по этой реке, ныне известной как Амазонка, 1200 км и достиг 3 июня 1542 г места ее слияния с Риу-Негру (около современного Манауса). Именно здесь конкистадорам довелось столкнуться с племенем воинственных индейцев, которых Орельяна, утомленный длительным путешествием, мог принять за женщин из-за длинных волос и яркой раскраски, хотя не исключено, что женщины среди нападающих тоже были. Позже Орельяна рассказал об инциденте Карлу V, и тот, памятуя о древнегреческих воительницах, окрестил реку Амазонкой. Но тогда для членов экспедиции она была Великой рекой, Мар-Дульче, а еще Рекой Корицы, поскольку Орельяна заприметил на ее берегах деревья, родственные коричным. Экспедиция продолжила свои путь до самого устья, преодолела приливную волну и вышла в океан. Таким образом, Амазонка в основном своем течении оказалась судоходной, а экспедиция Орельяна - одной из самых успешных и невероятных в истории географических открытий.

Второй спуск по Амазонке осуществил Лопе де Агирре, другой неистовый испанский конкистадор. А вот первый подъем от устья Амазонки до Напо, затем вверх до Кито, а после этого спуск тем же путем обратно совершил в 1637-1647 гг португалец Педру Тейшейра, который привлек к экспедиции почти две тысячи туземцев и негров для перевозки на каноэ продовольствия, боеприпасов и бартерных товаров. С тех пор на берегах притоков Амазонки стали образовываться торговые и миссионерские поселения. К середине XIX в. население бассейна реки Амазонки достигало 300 000 человек, две трети из которых составляли европейцы и рабы.

В 1850-е с легкой руки императора Бразилии Педро II на Амазонке началась навигация, первые пароходы стали совершать регулярные рейсы между Манаусом и Табатингой и между Парой (нынешним Беленом в устье реки) и Манаусом. Пароходные компании множились, малые суда начали бороздить многие притоки Амазонки. В 1867 г правительство Бразилии под давлением других морских держав и государств верхнего бассейна Амазонки открыло реку для всех флагов, но с определенными ограничениями. На рубеже XX в. бассейн Амазонки стал крупным поставщиком каучука, какао-бобов, бразильского ореха и множества других экзотических товаров на экспорт.